據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全世界共有4.2億糖尿病患者，預(yù)計(jì)2040年全球患病人數(shù)將達(dá)到6.42億?；疾∪藬?shù)如此快速增長(zhǎng)，將對(duì)個(gè)人、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)造成巨大的人力和財(cái)力負(fù)擔(dān)。

而近些年來，獲批的降糖新藥不斷增加，它們各有不同的作用機(jī)制和副作用；面對(duì)紛繁復(fù)雜的降糖藥物，應(yīng)該如何選擇？這對(duì)臨床醫(yī)師來說也是一個(gè)挑戰(zhàn)。

因此，糖尿病的管理日益復(fù)雜，亟需一個(gè)預(yù)防及治療糖尿病的全面指導(dǎo)方案。

近日，有專家在JAMA雜志上針對(duì)2型糖尿病管理目標(biāo)闡述了他們自己的觀點(diǎn)[1]，著重分析了以患者為中心制定降糖目標(biāo)的重要性、改善生活方式的基礎(chǔ)作用、目前治療藥物的作用機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)和優(yōu)勢(shì)這幾個(gè)方面。

1.制定降糖目標(biāo)，要以患者為中心

2015年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）針對(duì)不同類型的患者及疾病特點(diǎn)，提出了一套用于指導(dǎo)以患者為中心的2型糖尿病治療方法[2]——指出某些患者需要嚴(yán)格控制血糖，而另一些患者應(yīng)適度放松降糖標(biāo)準(zhǔn)。

具體來說，對(duì)于新診斷的糖尿病患者，暫未出現(xiàn)并發(fā)癥且預(yù)期壽命長(zhǎng)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制血糖（HbA1c<7.0％）；而對(duì)于糖尿病病史長(zhǎng)、預(yù)期壽命短、伴有嚴(yán)重并發(fā)癥或合并癥，或風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高無法遵循強(qiáng)化治療方案的患者，我們的目標(biāo)是制定一個(gè)安全且不會(huì)出現(xiàn)低血糖的方案。

要和患者討論降糖目標(biāo)，做出一個(gè)以患者為中心的降糖方案，這一點(diǎn)是很重要的。

2.糖尿病教育和生活方式改善，非常重要

所有改善血糖的方法都包括患者的自我管理和生活方式改善。

正式的糖尿病教育包括飲食、運(yùn)動(dòng)、血糖監(jiān)測(cè)、藥物治療和并發(fā)癥篩查，這些需要貫穿糖尿病管理的始終。

大多數(shù)醫(yī)療系統(tǒng)都有營(yíng)養(yǎng)師和認(rèn)證的糖尿病教育師，為患者提供治療支持。患者每次到社區(qū)醫(yī)生那里看病時(shí)，營(yíng)養(yǎng)師和患者教育師的參與會(huì)增加患者對(duì)改善生活方式重要性的認(rèn)識(shí)。

為達(dá)到降糖目標(biāo)，大多數(shù)糖尿病患者需要從單純的生活方式管理轉(zhuǎn)為生活方式與藥物治療相結(jié)合的方式。醫(yī)師需要將糖尿病的自然病程告訴患者，以免在疾病進(jìn)展時(shí)，讓他們以為生活方式改善沒有作用，或他們對(duì)生活方式的理解有誤。

另外，要提醒糖尿病患者關(guān)注微血管風(fēng)險(xiǎn)和血脂、血壓管理，并進(jìn)行抑郁程度的評(píng)估。

3.2型糖尿病藥物治療的5大原則

所有FDA批準(zhǔn)的用于治療2型糖尿病的藥物可使HbA1c水平降低0.6％至1.5％。雖然不同協(xié)會(huì)發(fā)布的指南并不完全一致，但以下原則是他們是公認(rèn)的：

1）設(shè)定血糖和HbA1c目標(biāo)值；

2）大多數(shù)患者使用二甲雙胍進(jìn)行初始治療；

3）使用多手段聯(lián)合治療的方法使血糖達(dá)標(biāo)；

4）避免出現(xiàn)低血糖；

5）了解藥物不良反應(yīng)（如下圖所示）。

（2型糖尿病患者的血糖管理）

之所以將二甲雙胍作為一線治療，是基于其降糖能力、安全性、調(diào)節(jié)體重的作用和成本的考慮。醫(yī)生應(yīng)找到使用二甲雙胍治療的最小劑量，以減少胃腸道不良反應(yīng)。另外，一項(xiàng)小型研究的結(jié)果表明二甲雙胍還具有心血管保護(hù)作用[3]。

4.不要等到病人血糖惡化，才開始聯(lián)合治療

依據(jù)ADA和EASD的指南，經(jīng)FDA批準(zhǔn)的任何一種藥物都可與二甲雙胍聯(lián)合使用，但美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）則建議第二種藥宜選用腸促胰島素或鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑。無論如何，最重要的是臨床醫(yī)生不應(yīng)該等到病人的血糖惡化后再加入第二種藥物。

以前，治療胰島素分泌不足一般使用磺脲類胰島素促分泌劑（如格列本脲或格列吡嗪）或胰島素替代治療。這兩者均具有良好的降糖功效，但低血糖和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)高。吡格列酮（噻唑烷二酮類降糖藥）的降糖效果雖然不錯(cuò)，但并不是美國(guó)內(nèi)分泌專家協(xié)會(huì)推薦的藥物，可能是由于該藥有心衰和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)。

5.基于腸促胰島素機(jī)制的治療

基于腸促胰島素機(jī)制的治療藥物包括注射用胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）和二肽基肽酶（DPP-4）抑制劑，這些藥物可增加血糖調(diào)節(jié)胰島素分泌量的作用，且發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)小。

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是進(jìn)食后由遠(yuǎn)端小腸分泌的激素，它會(huì)增加胰島素對(duì)血糖的反應(yīng)、降低胰高血糖素的分泌量、減緩胃排空、增加飽腹感。

生理?xiàng)l件下，GLP-1會(huì)被酶DPP-4快速降解，DPP-4抑制劑可維持內(nèi)源性GLP-1的濃度，從而實(shí)現(xiàn)溫和降低血糖，既不影響體重，也不會(huì)出現(xiàn)低血糖。

注射用GLP-1RA可以將GLP-1增至藥理學(xué)濃度，發(fā)揮強(qiáng)大的降糖作用，還可降低體重，并且不會(huì)有低血糖風(fēng)險(xiǎn)（除合并使用胰島素或磺脲類藥物的情形外）。

GLP-1可能會(huì)導(dǎo)致一過性的惡心嘔吐（一般持續(xù)1-3個(gè)月），所以在使用GLP-1RA之前，醫(yī)師必須與患者溝通好，該藥可能導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)；如有必要，可以增加治療胃腸道不良反應(yīng)的藥物以提高患者的依從性。近期發(fā)布的研究表明這類藥品（利拉魯肽和索馬魯肽）有降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的作用。

6.鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑會(huì)阻斷鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)作用，以減少近端小管對(duì)葡萄糖的重吸收，使葡萄糖從尿中排出。

這類藥物可有效地降低糖化血紅蛋白，而且低血糖風(fēng)險(xiǎn)極低；不良反應(yīng)包括多尿、尿崩、低血壓、體重減輕、酮癥酸中毒和生殖器感染。

不過，這些藥物不會(huì)增加尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)；一些重要研究結(jié)果也證明了SGLT-2抑制劑類藥物有心血管方面的獲益[4]。

7.胰島素，需要有效使用

二甲雙胍和非胰島素藥物聯(lián)用，患者的HbA1c水平仍大于9％（目標(biāo)<7％）時(shí)，患者需要開始胰島素治療?；颊咦孕姓{(diào)整或在臨床醫(yī)生的指導(dǎo)下調(diào)整基礎(chǔ)胰島素量以達(dá)到空腹血糖目標(biāo)值，是安全、有效的。

目前一種常用的治療方法是睡前使用低劑量長(zhǎng)效胰島素（起始量一般是10個(gè)單位），將空腹血糖控制在120mg / dL（6.7mmol/L）以下；這種起始劑量不會(huì)引起低血糖，但胰島素劑量的調(diào)節(jié)過程很關(guān)鍵（通常需要30-50個(gè)單位）。

基礎(chǔ)胰島素可與任何藥物方案聯(lián)合使用，將基礎(chǔ)胰島素與二甲雙胍，GLP-1RA，SGLT-2抑制劑或吡格列酮聯(lián)用以實(shí)現(xiàn)血糖控制是安全有效的。長(zhǎng)效胰島素和GLP-1RA聯(lián)合治療的方案近期也獲得了FDA的批準(zhǔn)，這種聯(lián)用方案有出色的降糖作用，不影響體重或有輕微的降低體重的作用，而且低血糖風(fēng)險(xiǎn)極低。

另外，為改善患者的依從性和病情，我們要充分考慮每種藥物的療效、不良反應(yīng)和成本。

總結(jié)：

以患者為中心的糖尿病管理，主要通過改善生活方式和聯(lián)合用藥來實(shí)現(xiàn)。

1、二甲雙胍是最佳的一線藥物；新藥GLP-1RA和SGLT-2抑制劑既有降糖功效，又能減輕體重和保護(hù)心血管; 對(duì)于使用非胰島素藥物仍不能良好控制血糖的患者，使用胰島素治療一般是安全、有效的。

2、在年輕、健康、新診斷的患者中，HbA1c須控制在7％以下; 在有合并癥的老年人中，考慮到安全性和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，血糖不宜控制得過于嚴(yán)格。

3、降糖治療應(yīng)與正確的降脂、降壓方案結(jié)合，以降低患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)；雖然SGLT-2抑制劑GLP-1RA類藥物有心血管益處，但是這些藥物不能替代他汀類藥物及降壓藥物對(duì)心血管的保護(hù)作用。

參考文獻(xiàn)：
[1]Reusch J E B, Manson J A E. Managementof Type 2 Diabetes in 2017: Getting to Goal[J]. Jama, 2017, 317(10): 1015-1016.
[2] Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, etal. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015. Diabetes Care.2015;38(1):140-149.
[3] Holden SE, Jenkins-Jones S, Currie CJ.Association between insulin monotherapy versus insulin plus metformin and therisk of all-cause mortality and other serious outcomes. PLoS One.2016;11(5):e0153594.
[4] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REGOUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality intype 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128.

(編譯丨偏眼魚 來源丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道)