對(duì)于各位醫(yī)界同仁們來(lái)說(shuō)，無(wú)論在學(xué)校的急救學(xué)或藥理學(xué)課程中，還是在醫(yī)院工作的現(xiàn)場(chǎng)，腎上腺素的學(xué)習(xí)和應(yīng)用是一件再普遍不過(guò)的事情。

最新一項(xiàng)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的研究表明對(duì)心臟驟?；颊呓o予腎上腺素，幾乎不會(huì)增加他們的生存率，反而會(huì)使患者發(fā)生腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍。

 

腎上腺素：心臟驟停的標(biāo)配

心臟驟停是臨床上一種最危重的急癥，在英國(guó)，每年超過(guò)3萬(wàn)人在院外發(fā)生發(fā)生心臟驟停，在美國(guó)超過(guò)35.6萬(wàn)。而我國(guó)心臟性猝死病例每年約 54.5 萬(wàn)，約70%以上的猝死發(fā)生在院外。

心肺復(fù)蘇的成功與否和心臟驟停的原因、驟停時(shí)間、正確的急救措施密切相關(guān)。腎上腺素是現(xiàn)代心肺復(fù)蘇過(guò)程中搶救心臟驟停的首選藥物。

腎上腺素作為α和β受體激動(dòng)劑，主要收縮小動(dòng)脈和毛細(xì)血管前括約肌，其次收縮靜脈和大動(dòng)脈。由于不同部位血管受體對(duì)腎上腺素的反應(yīng)不同，從而可形成血流再分布。在心肺復(fù)蘇過(guò)程中，應(yīng)用腎上腺素主要是使外周血管收縮，使血流發(fā)生有益的重分布，由外周趨向中央循環(huán)，從而提高冠狀動(dòng)脈和腦血管灌注壓。

2015年AHA心肺復(fù)蘇與心血管急救指南中寫(xiě)到：對(duì)不可除顫性心臟驟停應(yīng)盡早給予腎上腺素；當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行至少1次除顫和2 min CPR后仍有室顫或無(wú)脈搏室速者，可給予腎上腺素。雖然指南每5年更新一次，但心臟驟停使用腎上腺素這一“標(biāo)準(zhǔn)治療”自從20世紀(jì)60年代以來(lái)在全世界被廣泛應(yīng)用，在英國(guó)也不例外，而這項(xiàng)研究將可能打破他們50年來(lái)的指導(dǎo)方針。

 

腎上腺素缺陷早現(xiàn)端倪

好好的腎上腺素被diss了，實(shí)驗(yàn)的立足依據(jù)是什么呢？

其實(shí)早在上世紀(jì)末，就有觀點(diǎn)認(rèn)為腎上腺素在心肺復(fù)蘇中的有效性被認(rèn)為缺乏有價(jià)值的、確定的相關(guān)證據(jù)，被認(rèn)為可能存在心、腦損害及不良的遠(yuǎn)期預(yù)后。

Circulation于1995年發(fā)表了一項(xiàng)心臟驟停SD大鼠模型的研究，實(shí)驗(yàn)中設(shè)置了腎上腺素、高選擇性α受體激動(dòng)劑、β受體阻斷劑和安慰劑 4 個(gè)組。結(jié)果提示，相對(duì)于其他 3 組，腎上腺素組增加了大鼠復(fù)蘇后心肌功能障礙，同時(shí)降低了大鼠遠(yuǎn)期存活時(shí)間。

在大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)論文發(fā)表之后，腎上腺素在人類臨床上是否有害也得到了體現(xiàn)。

Hagihara等對(duì)日本2005-2008年417188例院外心臟驟停的成人進(jìn)行非隨機(jī)觀察傾向分析，再次驗(yàn)證了與不使用腎上腺素相比，使用腎上腺素可能加重患者的腦損傷，降低出院率和遠(yuǎn)期存活質(zhì)量。但由于數(shù)據(jù)庫(kù)過(guò)大，該研究存在一定的限制：試驗(yàn)中使用腎上腺素并非是隨機(jī)分配的。

這個(gè)缺陷導(dǎo)致難以斷定實(shí)驗(yàn)結(jié)果是由于治療的差異還是患者的差異產(chǎn)生的，而歷年來(lái)其他臨床研究的樣本量較小。為了得到更準(zhǔn)確數(shù)據(jù)的隨機(jī)試驗(yàn)，于是在英國(guó)，這項(xiàng)名為“PARAMEDIC2”的里程碑式的研究轟轟烈烈地開(kāi)始了。

 

這個(gè)研究有點(diǎn)厲害

“PARAMEDIC2”是由英國(guó)華威大學(xué)主導(dǎo)，與圣喬治醫(yī)學(xué)院、威爾士、西密德蘭、東北鎮(zhèn)、中南部以及倫敦地區(qū)的救護(hù)車(chē)服務(wù)共同合作的大型實(shí)驗(yàn)。

該項(xiàng)目從2014年12月開(kāi)始，為期三年。從發(fā)表數(shù)據(jù)來(lái)看，共有超過(guò)8000人次參加了此次“雙盲實(shí)驗(yàn)”——醫(yī)護(hù)人員和患者自己都不知道注射的是生理鹽水還是腎上腺素。

肯定有讀者好奇，“這個(gè)研究怎么玩？主動(dòng)報(bào)名參加？”

當(dāng)然了，在生死關(guān)頭搶救還來(lái)不及，是不會(huì)簽知情同意書(shū)的。所以這個(gè)研究有意思的是，只要生活在救護(hù)車(chē)服務(wù)覆蓋的地區(qū)，這些居民如果在院外發(fā)生心臟驟停，就被“默認(rèn)”為實(shí)驗(yàn)的參與者。沒(méi)有納入標(biāo)準(zhǔn)，只有排除標(biāo)準(zhǔn)：懷孕的人、嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)或危及生命的哮喘、16歲以下的人不包括在內(nèi)。

嗯？？？這下玩大了！

別緊張，在研究開(kāi)始前六個(gè)月，各地區(qū)開(kāi)展了一系列媒體宣傳活動(dòng)，讓人們意識(shí)到這一點(diǎn)。如果不想?yún)⑴c實(shí)驗(yàn)研究也可以，只要向研究組提供自己的信息住址，就可以獲得一個(gè)“不參與實(shí)驗(yàn)”的手環(huán)，并且個(gè)人資料會(huì)轉(zhuǎn)告給相應(yīng)的救護(hù)車(chē)服務(wù)中心，一旦發(fā)生心臟驟停，就會(huì)接受可能包括腎上腺素的標(biāo)準(zhǔn)治療。

 

倫理問(wèn)題引爭(zhēng)議

在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始初期，該項(xiàng)研究就在英國(guó)引起了廣泛的關(guān)注和熱議。其中，問(wèn)題“如果參與實(shí)驗(yàn)沒(méi)有活過(guò)來(lái)怎么辦？”以及“要不要告訴家人參與這項(xiàng)研究？”被大量討論。

更何況，英國(guó)也有兩耳不聞窗外事的肥宅啊！

一位來(lái)自雷克瑟姆的49歲婦女Trudy Jones在2016年1月死于心臟驟停。雖然她的死很大一部分原因被認(rèn)為是救護(hù)指揮中心的分級(jí)錯(cuò)誤導(dǎo)致出車(chē)過(guò)慢，但她的丈夫向BBC控訴，直至2017年11月的深入調(diào)查他才發(fā)現(xiàn)自己的妻子參與了該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。

丈夫Ron Jones說(shuō)，“當(dāng)我發(fā)現(xiàn)的時(shí)候我很生氣，因?yàn)闆](méi)有人在任何時(shí)候問(wèn)過(guò)我們是否想?yún)⒓幽莻€(gè)實(shí)驗(yàn)。我的妻子使用了安慰劑而不是腎上腺素，兩年過(guò)去了我仍在悲痛之中，我只是想知道到底發(fā)生了什么?！?/p>

許多評(píng)論紛紛寫(xiě)道，“這是在扮演上帝，玩俄羅斯輪盤(pán)賭” “人都快死了，如此危急的時(shí)刻，肯定用腎上腺素??！”

各位讀者內(nèi)心可能也有這樣的想法。但請(qǐng)注意，我們都用了一個(gè)刻板的概念：腎上腺素是優(yōu)于安慰劑的。但是在研究者看來(lái)，腎上腺素與安慰劑是平行對(duì)照，并沒(méi)有好壞之分。

有個(gè)愿意參加實(shí)驗(yàn)的評(píng)論員這樣說(shuō)，“這不是一個(gè)無(wú)私的利他選擇，希望為科學(xué)或未來(lái)病人的福祉做出貢獻(xiàn)。鑒于現(xiàn)有的關(guān)于腎上腺素是否有益或有害的不確定性，在實(shí)驗(yàn)中我其實(shí)才是最大的受益者。使用腎上腺素的風(fēng)險(xiǎn)在于它可能讓我活著，也可能不會(huì)，它可能讓我更好的離開(kāi)醫(yī)院，也可能把我變得更加殘廢。機(jī)率是相同的?！?/p>

威爾士救護(hù)車(chē)服務(wù)部的醫(yī)療主任兼副首席執(zhí)行官Brendan Lloyd博士向Jones家人表達(dá)了最深切的哀悼，但他表示，所有患者遇上心臟驟停的情況時(shí)，那些被證實(shí)最有效的復(fù)蘇方法——CAB環(huán)節(jié)（胸外按壓、開(kāi)放氣道、人工通氣及電除顫）是共同的。

華威大學(xué)的官方網(wǎng)站上顯示，對(duì)于想了解自己親人是否參與實(shí)驗(yàn)或被接受了哪一種治療可以填寫(xiě)在線表格發(fā)出申請(qǐng)，而對(duì)于通知參與實(shí)驗(yàn)的死者家屬，他們采取被動(dòng)的交流方式，如果有家屬想對(duì)實(shí)驗(yàn)提出異議，他們與救護(hù)車(chē)服務(wù)中心會(huì)積極配合應(yīng)對(duì)。

不管怎樣，“PARAMEDIC2” 通過(guò)了牛津中南部研究倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)，得到了英國(guó)復(fù)蘇委員會(huì)、國(guó)際復(fù)蘇委員會(huì)（ILCOR）、急救醫(yī)學(xué)和健康護(hù)理專業(yè)委員會(huì)的支持，還獲得了國(guó)家衛(wèi)生研究所衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方案的資金。

 

實(shí)驗(yàn)結(jié)果或改指導(dǎo)方針

說(shuō)了這么多，大家最關(guān)心的最終結(jié)果如何呢？

研究結(jié)果顯示，共有8016名院外心臟驟停的患者參與了試驗(yàn)，平均年齡為69歲，男性比例占65%，60%的心臟驟?；颊咴诰茸o(hù)車(chē)趕到之前接受了由旁觀者或家人采取的CPR措施， 75%的心臟驟停在家中發(fā)生。

在接受腎上腺素治療的4012例患者中，130例（3.2%）患者在治療的30天內(nèi)還活著，而3995例使用生理鹽水治療的存活患者占94例（2.4%）。說(shuō)明接受腎上腺素治療的患者在30天內(nèi)存活率略高。

在腎上腺素組，有87名（2.2%）幸存患者被鑒定為“良好的神經(jīng)結(jié)果”（從完全沒(méi)有殘疾到中度殘疾），而安慰劑組的有74名（1.9%），這一差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

然而，在最后的幸存者中，根據(jù)mRS量表評(píng)分顯示，達(dá)到4分或5分（中重度到重度殘疾）的患者中腎上腺素組占31%，而對(duì)照組占17.8%。這意味著接受腎上腺素發(fā)生嚴(yán)重腦損傷的可能性是生理鹽水組的兩倍，病人們不能行走，不能照顧自己，甚至長(zhǎng)期處于臥床、失禁、昏迷狀態(tài)。

華威大學(xué)的危重病醫(yī)學(xué)教授兼英國(guó)NHS基金會(huì)心臟病顧問(wèn)醫(yī)師Gavin Perkins說(shuō)，“我們承認(rèn)腎上腺素可增加心臟驟停后自主循環(huán)恢復(fù)（ROSC）的機(jī)率，但對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后影響來(lái)說(shuō)，腎上腺素可能增加心肌功能障礙，干擾大腦微循環(huán)，對(duì)心臟驟停患者的遠(yuǎn)期存活率和存活質(zhì)量不利。”

負(fù)責(zé)英國(guó)CPR官方指導(dǎo)的復(fù)蘇委員會(huì)稱這項(xiàng)研究可能會(huì)影響未來(lái)的指導(dǎo)方針。

 

那些實(shí)驗(yàn)背后的

研究已經(jīng)結(jié)束了，但背后的思考遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些。

比如實(shí)驗(yàn)開(kāi)始之前就拋出的問(wèn)題，“你愿意以任何代價(jià)先活著，還是考慮遠(yuǎn)期存活率，更有價(jià)值、更有質(zhì)量地活？”

先別急著回答，看看那些卒中單元的患者和他們的家屬們，也許又有新的認(rèn)識(shí)。

再來(lái)說(shuō)說(shuō)這個(gè)“膽子頗大”的研究，許多人認(rèn)為這是拿患者的生命開(kāi)玩笑。事實(shí)上，如果繼續(xù)根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，卻忽略顛覆性的新觀點(diǎn)才是真正的風(fēng)險(xiǎn)。在過(guò)去臨床上也有幾個(gè)例子，比如在七八十年代使用糖皮質(zhì)激素常規(guī)治療重型顱腦損傷病人風(fēng)靡一時(shí)，但大量研究發(fā)現(xiàn)，大劑量激素應(yīng)用對(duì)顱腦外傷預(yù)后沒(méi)有明顯改善并且出現(xiàn)許多無(wú)法控制的并發(fā)癥。

對(duì)了，順便提一句，該論文結(jié)果還顯示：在院外發(fā)生心臟驟停時(shí)20倍有效的治療方法是電除顫，10倍有效的是早期識(shí)別和啟動(dòng)應(yīng)急反應(yīng)系統(tǒng)，8倍有效的是做心肺復(fù)蘇。

不說(shuō)國(guó)內(nèi)科研問(wèn)題，也不談公共場(chǎng)所自動(dòng)體外除顫儀（AED）的配置問(wèn)題，咱先人人把基礎(chǔ)生命支持（BLS）學(xué)會(huì)了行嗎？

對(duì)成人心臟驟?；A(chǔ)生命支持流程圖

（摘自：Neil Huerbin and AHA Guidelines Highlights International Project Team.Guidelines 2015 CPR & ECC）

 

參考文獻(xiàn)：

https://warwick.ac.uk/fac/med/research/ctu/trials/critical/paramedic2/

http://www.dailymail.co.uk/health/article-5969637/Giving-adrenaline-cardiac-arrest-patients-DOUBLES-risk-brain-damage.html

https://www.theguardian.com/science/2018/jul/19/routine-treatment-for-cardiac-arrest-doubles-risk-of-brain-damage-study

https://www.bbc.co.uk/news/uk-wales-43106409

杭晨晨，李春盛. 腎上腺素用于心肺復(fù)蘇研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2012，32(11):820-823.

劉元生. 心肺復(fù)蘇2015年指南與解讀[J]. 臨床心電學(xué)雜志，2015， 24(6):401-408.